弘治十八年（1505年）五月辛卯日，孝宗皇帝驾崩，时年三十六岁。
对于孝宗皇帝的死因，《明史·孝宗本纪》的记载非常简略，只说这年四月甲申日，皇帝身体不适，五月庚寅日病危，召见大学士刘健、李东阳、谢迁交代遗言，辛卯日驾崩。患病与亡故都仿佛突如其来，这到底是怎样一种病呢？
《孝宗实录》说孝宗在斋宫染了寒疾，不几天便加重了。《闻见漫录》讲得仔细，说孝宗患了伤寒症，内药房宦官传旨召太医诊治，宦官宣召来一位平素和自己交情好、颇谙潜规则的刘姓医官，全不管这位刘太医是口腔科的，不会看伤寒症。事情的结果充分说明在医疗事故面前人人平等：孝宗吃错了药，口鼻喷血而死。
刘太医作为医疗事故的责任人当然被下狱治罪，但死者家属表现出了罕见的宽宏大量：太皇太后下旨免去了他的死罪，这或许也是因为宦官们能力太大吧。
孝宗是历史上唯一一位不纳妃嫔的皇帝，在后宫只守着皇后一人过着民间小夫妻的恩爱日子。两人一共生有二子一女，次子和女儿皆在幼年夭折，所以在皇位继承的问题上没有荡起任何波澜——天翻地覆的波澜都是在太子继位之后发生的。
明武宗朱厚照继位的时候还只有十五岁，翌年改元正德。
“正德”语出《尚书·大禹谟》“正德、利用、厚生、惟和”，孔颖达有疏解：“正德者，自正其德，居上位者正己以治民。”朱厚照一生顽劣，是个搞怪的能手，“正德”这个年号于他而言简直是无时不在的讥讽。
当初孝宗在弥留之际召三位大学士托孤的时候，特意有叮嘱说太子年幼贪玩，要三人多教他读书。但孝宗不曾料到的是，在集权体制下，大臣只能督导像他自己一样的温和的皇帝，却没法督导任何一位强势的皇帝，一切制度上的制衡设计都可以被皇帝的一意孤行轻易破坏。
年少贪玩的武宗性情强横，纯然一副衙内做派，哪是几名元老就可以降服得住的。何况“衙内”身边必有帮闲，武宗的核心帮闲班底是他从小便亲近的东宫内侍，当然，能被他亲近的人不可能是什么善男信女。